Nobelprisupptäckter kan ge bättre behandling av neuroblastom

Årets medicinpris har gett forskare nya verktyg för att bekämpa cancer. En av dem är barncancerforskaren Sven Påhlman som har studerat hur syrebrist får cancerceller att bli mer aggressiva vid högriskneuroblastom. Kunskapen kan leda till nya sätt att behandla sjukdomen.

Redan för 22 år sedan upptäckte Sven Påhlman något märkligt i sitt labb. Cancerceller som låg intill en nekros, alltså död vävnad i tumören, ändrade utseende och egenskaper. Han lutade först åt att förändringen främst berodde på att cellerna saknade näring eller inte kunde transportera slaggprodukter.

− Men att det skulle vara något så fundamentalt som att de inte var tillräckligt syresatta, och att det hänger ihop med den här mekanismen som Nobelpristagarna har upptäckt, trodde jag inte då, säger Sven Påhlman som är professor i molekylär medicin vid Lunds universitet.

Vikten av syreavkänning 

Men det dröjde inte länge innan han förstod att syrebrist i celler skulle få en avgörande betydelse för hans forskning om högriskneuroblastom, som främst drabbar små barn.

Årets Nobelpristagare i fysiologi eller medicin har nämligen lyckats beskriva mekanismerna bakom cellernas förmåga att känna av och anpassa sig efter syretillgång. Kortfattat innebär det att kroppen har ett sofistikerat system där proteinkomplexen HIF-1 och HIF-2 kan aktivera en mängd gener som styr olika processer i kroppen. Exempelvis kan fler röda blodkroppar bildas på hög höjd för att kompensera för syrebrist, eller nya blodkärl växa ut efter en hjärtinfarkt.

− De är väldigt värdiga mottagare av priset. Upptäckterna har blivit mycket viktiga för att förstå hur celler och organ fungerar och reagerar under utvecklingen, men även under sjukdomstillstånd och behandling, säger Sven Påhlman.

Syrebrist "bra" för tumör

Men det finns en baksida med mekanismen. Även tumörer som behöver syre utnyttjar systemet för sin egen vinning. En solid tumör som växer snabbt genom att cellerna delar sig hinner inte med att bilda blodkärl och får därför syrebrist. Då börjar cellerna i centrum att dö, och det som kallas nekros uppstår.

− Men de celler som inte har dött och börjar få dåligt med syre inleder då en process för att bilda och dra till sig nya blodkärl för att transportera syre. Det är alltså syrebristen i tumören som gör att kärlen invaderar tumören och gör att den kan överleva, förklarar Sven Påhlman.

Sven Påhlmans forskarlag har upptäckt att när syretillförseln stryps i neuroblastomtumörer aktiveras HIF-2 i cellerna. Forskarna såg också att tumörcellerna kan ändra skepnad och bli stamcellsliknande, det vill säga mer omogna celler.
− Det var ett helt oväntat fynd att syrebrist kunde driva stamcellighet i neuroblastomceller, konstaterar Sven Påhlman.

Eftersom omogna tumörceller är mer aggressiva påverkar de sjukdomsförloppet, bland annat genom att bidra till att metastaser bildas.

Återfall vanligt

Barn med högriskneuroblastom, och där tumören har spridit sig, behandlas i dag intensivt med cytostatika som syftar till att döda alla tumörceller. Men i ett stort antal fall kommer ändå tumörcellerna tillbaka.

− Alla behandlingsprogram har gått ut på att slå ut de här neuroblastlika cellerna, bulken som man kan mäta. Men så finns en liten population som inte ser ut som neuroblaster kvar, och vi tror att den är HIF2-positiv.

De stamcellsliknande cellerna som uttrycker HIF-2 ligger ofta i anslutning till blodkärl. I en ännu opublicerad studie har Sven Påhlmans forskargrupp kunnat isolera dessa celler och närmare studera deras beteende.

− Intressant nog är de föränderliga. Vi har sett de kan gå mellan ett omoget och moget stadium. Och omvänt kan bulkcellerna dessvärre bli stamceller som vi ju vill slå ut.

Målinriktat läkmedel möjligt

Forskarna i Lund försöker nu att hitta ett sätt att få bukt med både bulkcellerna och de aggressiva stamcellsliknande cellerna. I en musmodell, där man även kan se spridning av neuroblastom, testas en molekyl som kan bli ett nytt läkemedel. Förhoppningen är att kunna slå ut mekanismen som gör att en del neuroblastomceller förblir omogna.
− Vår hypotes är att om man blockerar HIF-2, och kan få de stamcellsliknande cellerna att mogna och bli neuroblaster, så kan vi också behandla dem.

Men vägen till ett målinriktat läkemedel är lång. Det beror bland annat på svårigheter att göra kliniska studier på en liten patientgrupp, som dessutom ingår i andra behandlingsprogram.
− Men förhoppningen är att de studier vi gör, i kombination med studier i andra tumörformer som visar att substanserna fungerar, kan påskynda introduktionen för att testa hur det fungerar i en klinisk situation för barn med aggressiv neuroblastom.

Sven Påhlman har forskat sedan 1978, till största delen med stöd från Barncancerfonden. Hans långa erfarenhet gör att han inte tar ut några segrar i förskott.
− Jag är ganska luttrad, men förhoppningen är att vi ska kunna komma åt de aggressiva neuroblastomen. Och jag har sällan varit så optimistisk som nu.