Snart möjligt med CAR-T-behandling för solida tumörer

Just nu görs stora framsteg i forskningen inom immunterapi och så kallad CAR-T-behandling. Flera svenska barncancerforskare arbetar med lovande studier för att anpassa CAR-T-behandling även för solida tumörer.

Cytostatika, strålbehandling och operation har länge varit de tre ben som används för behandling av barncancer. Men tack vare forskningen har nya behandlingsformer utvecklats som kan bli ytterligare verktyg att ta till i de fall som den traditionella behandlingen inte fungerar, eller då den traditionella behandlingen ger en högre risk att drabbas av allvarliga sena komplikationer.  

En ny behandlingsform är så kallad immunterapi. Det är målriktade läkemedel som kan hjälpa kroppens eget immunförsvar att själv känna igen och bekämpa cancern. En form av immunterapi är så kallade CAR-T-celler. Kroppens vita blodkroppar, så kallade T-celler, tas ut från blodet och modifieras i ett laboratorium. En specifik gen för en receptor som kallas CAR (Chimeric Antigen Receptor) läggs till i T-cellernas DNA, och då har T-cellerna omprogrammerats till CAR-T-celler. När de sedan förs tillbaka in i kroppen kan de enklare känna igen en specifik molekyl på cancercellernas yta, ett så kallat antigen, koppla sig till den och därigenom ta död på cancercellerna.  

Den här avancerade behandlingen används i dag för barn som drabbats av en specifik typ av svårbotad leukemi. Den är även godkänd som behandling för barn som drabbats av en viss typ av svårbehandlat lymfom. Båda dessa cancerformer består av celler som en gång varit B-celler, en annan typ av vita blodkroppar. I och med att cancercellerna ser likadana ut, det vill säga att alla uttrycker samma antigen, finns förutsättningarna för att CAR-T-behandlingen effektivt ska kunna slå ut alla cancerceller.  

Solida tumörer nästa steg 

Nästa steg för forskningen är att utveckla tekniken så att den kan fungera för att behandla solida tumörer. Barncancerfonden ger i dag finansiering till flera svenska barncancerforskare som bedriver forskning om CAR-T-behandling för solida tumörer.  

En av dem är Magnus Essand, barncancerforskare och professor vid Uppsala universitet som forskat mycket om CAR-T-behandling. 

– CAR-T har visat sig fungera bra för vissa leukemier och lymfom. Men det är mycket svårare att komma åt solida tumörer med CAR-T-celler. En anledning är att solida tumörer ofta har en mer heterogen (dvs blandad, reds. anm) celluppsättning jämfört med blodcancrar, säger Magnus Essand.  

Solida tumörer består ofta av många olika typer av cancerceller, så kallade subkloner. Varje subklon har en egen specifik genetisk uppsättning, och därmed även sin egen specifika antigenuppsättning. CAR-T-celler riktar sig i regel mot en enda antigen. För att kunna ta fram CAR-T-celler för solida tumörer gäller det att hitta vilka subkloner som driver tillväxten för en specifik cancertyp, och utforma CAR-T-celler som kan känna igen just dem. Men det finns också en risk att om en subklon försvinner så kan en annan, som kunnat ”gömma sig” och undgå CAR-T-cellerna, då tar över och så fortsätter tumören att växa ändå.  

Immunhämmande mikromiljö 

En annan utmaning handlar om att mikromiljön som finns i och runt solida tumörer är immunhämmande. Det innebär att celler som hör till immunförsvaret, och därigenom även CAR-T-celler, inte kan överleva så länge i den miljön.  

I ett försök att komma runt båda dessa utmaningar har Magnus Essand och hans forskarteam tagit fram en ny generation CAR-T-celler. Förutom att utrustas med CAR, dvs en receptor för det antigen som finns på cancercellernas yta, så tillförs även en annan gen, kallad NAP, vars syfte är att göra mikromiljön mer gynnsam för immunförsvaret. NAP-genen kan även trigga i gång kroppens dentritiska celler, som också är en slags immunceller. Dendritiska celler har förmågan att fånga upp enskilda tumör-subkloners antigen och presentera dessa för T-cellerna, som att de ”utbildar” T-cellerna.  

CAR-T celler som utsöndrar NAP kan därför leda till en bred T-cellsriktad attack mot tumören. Resultatet blir att fler tumörceller dör, både de som uttrycker det antigen CAR-T cellerna är riktade mot men också andra tumörceller med andra antigen.  

– Genom att utrusta CAR-T-cellerna med NAP-genen blir immunförsvaret bli ännu mer effektivt, säger Magnus Essand.  

Magnus Essand och hans forskarteam har nu fått klartecken för en klinisk studie där CAR-T-celler med NAP-genen ska testas på patienter med lymfom, först på vuxna och i steg två även på barn. Därefter hoppas han kunna göra en liknande klinisk studie för hjärntumörformen glioblastom.  

Svårare behandla hjärntumörer 

Forskning görs även för att försöka hitta ett sätt att använda CAR-T för att behandla hjärntumörer. Men då tillkommer ytterligare en utmaning. Förutom att hjärntumörer ofta har en blandad celluppsättning, innebär också dess placering i hjärnan att de ligger innanför den så kallade blod-hjärn-barriären som skyddar hjärnan från okända partiklar i blodet. För att kunna angripa hjärntumörer med CAR-T-celler måste de föras in direkt till tumören, det går inte att ge dem via blodet.  

– Innan vi kan testa för hjärntumörer behöver vi lösa hur CAR-T-cellerna ska föras in i hjärnan på ett säkert och effektivt sätt, säger Magnus Essand.  

En möjlig väg framåt är att använda en slags kateter som opereras in i huden vid en av hjärnans fyra hålrum, så kallade ventriklar. Förhoppningen är att CAR-T-cellerna ska kunna föras in i hjärnan via en ventrikel, och därigenom komma innanför blod-hjärn-barriären. 

– Den här tekniken används idag för att ge cytostatika direkt till hjärntumörer, så det finns goda förutsättningar för att det ska kunna fungera även för CAR-T-behandling, säger Magnus Essand.  

Men först behöver Magnus och hans forskarteam undersöka toxiciteten av CAR-T-cellerna, dvs säkerställa att metoden att föra in dem direkt i hjärnan inte innebär några allvarliga biverkningar. Även vilken dos, när och hur många gånger en patient ska behandlas behöver studeras mer innan metoden är säker att testa i en klinisk studie. 

– Vi har en bit kvar innan vi kan göra en klinisk studie för glioblastom, minst ett par år, säger Magnus Essand.  

Klinisk studie för neuroblastom 

För barncancerdiagnosen neuroblastom, som är en svårbotad cancerform som uppstår i nervsystemet utanför hjärnan och som orsakar tumörer bland annat i binjurarna, har forskningen kommit längre. Barncancerforskaren Per Kogner arbetar just nu med att få alla tillstånd klara för svensk medverkan i en klinisk studie för CAR-T-behandling. Det är ett europeiskt projekt, där ett forskarteam i Italien utrustat CAR-T-cellerna med en gen som gör det möjligt för dem att upptäcka en specifik biomarkör kallad GD2, som ofta finns hos tumörceller vid neuroblastom. Per Kogner hoppas att studien ska komma i gång senare i år. 

– Det kommer fungera så att vi skickar T-celler från svenska barn med återfall av neuroblastom till ett laboratorium i Rom, där själva CAR-T-cellerna tas fram. Sen skickas de tillbaka hit och vi kan ge behandlingen här, säger Per Kogner.

Förutom CAR-T-behandling kommer studien även att använda en annan typ av immunterapi, som består av antikroppar, riktade mot samma biomarkör, GD2. Denna behandling används redan för barn med högriskneuroblastom. 

– Jag hoppas att vi med den här studien ska få mer kunskap om vilka barn som blir mest hjälpta av antingen den ena eller den andra immunterapin, så att vi bättre kan individanpassa behandlingen och förhoppningsvis bota ännu fler barn, säger Per Kogner. 

Även om det finns utmaningar är han optimistisk.  

– Det finns redan resultat från en annan mindre, italiensk, studie som har visat att det går att få bra resultat för barn med neuroblastom med hjälp av CAR-T. Och har det lyckats en gång bör det ju kunna gå att göra igen!