Toxicitet och sena komplikationer

Satsningen på forskning om toxicitet och sena komplikationer är en del av den forskningsfinansieringsstrategi som Barncancerfonden antog 2022. Målet är att fler cancerdrabbade barn ska överleva och det med så få komplikationer som möjligt. Strategin ska också bidra till bästa möjliga omvårdnad och omhändertagande efter genomgången cancersjukdom. Totalt avsätter Barncancerfonden 20 miljoner kronor per år i fem år. 

Vad är toxicitet?  

Toxicitet är ett begrepp som används för att beskriva hur giftigt en viss substans är för en levande organism. Effekterna kan visa sig direkt, vilket kan ge akuta biverkningar – eller som en sen biverkning eller komplikation som uppstår efter lång tid.  

Den behandling som ges i dag för att bekämpa barncancer syftar ofta till att på ett eller annat sätt orsaka så stor skada på cancercellerna att de dör. Men det innebär också att friska celler kan påverkas. Under en cancerbehandling finns därför alltid en risk för akuta biverkningar, som infektioner, feber, högt blodtryck, håravfall och tarmproblem. Vissa reaktioner kan vara livshotande, till exempel blodpropp, organsvikt eller sepsis. 

Den akuta toxiciteten kan i många fall behandlas och symptomen är då övergående.  

Förutom den akuta toxiciteten kan en cancerbehandling även ge upphov till biverkningar som uppstår lång tid efter avslutad behandling, det vi kallar sena komplikationer. 

Eftersom barns kroppar är under utveckling kan behandlingen orsaka toxicitet på ett annat sätt än hos en vuxen. Barnets ålder i kombination med dosen av strålning eller läkemedel har därför stor betydelse för risken att utveckla komplikationer. Det kan handla om tillväxtzoner i skelettet och extra känsliga organ som hjärnan, hjärtat och kroppens endokrina system, som fortfarande är under utveckling hos barn. Därför är det så viktigt att utveckla nya typer av läkemedel och behandlingsmetoder där kroppens friska celler påverkas så lite som möjligt – och därigenom minska risken för sena komplikationer. 

Sena komplikationer 

Sena komplikationer är ett samlingsnamn för olika typer av långvariga eller kroniska biverkningar som orsakats av antingen cancern i sig, eller av behandlingen. Komplikationer kan vara såväl fysiska som psykiska, och kan uppstå kort tid efter, eller flera decennier efter avslutad behandling.  

Sena komplikationer kan uppstå inom en rad olika områden och innebära mer eller mindre allvarlig påverkan på hälsa och livskvalitet. I Barncancerfondens satsning på forskning om sena komplikationer har tre fokusområden hittills valts ut: Fertilitetspåverkan, neurologiska komplikationer samt hjärt- och kärlpåverkan. Men sena komplikationer kan också drabba andra organ i kroppen och ge påverkan på till exempel syn, hörsel, tillväxt, känsel, mag-tarmfunktioner, njurar och lungor. En annan, potentiellt livshotande, sen komplikation är också risken att drabbas av en ny cancer.  

Orsaker till sena komplikationer 

Sena komplikationer kan orsakas antingen av cancern i sig eller av behandlingen. I dag finns tre viktiga behandlingsben, cytostatika, strålbehandling och operation, som bidrar till att de allra flesta barn överlever sin cancer. Det finns också andra, nyare behandlingsformer, som till exempel immunterapi och precisionsmedicin, där förhoppningen är att mer individanpassade behandlingar ska vara skonsammare och därmed orsaka färre komplikationer.  

• Cancerrelaterad komplikation

  Till exempel kan en hjärntumör riskera att skada den del av hjärnan där den sitter, men den kan också växa sig så stor att den trycker undan och skadar frisk vävnad runt omkring.  

  Sitter tumören i skelettet kan tillväxtzoner skadas, eller så behöver den skadade delen av skelettet opereras bort vilket kan medföra att den delen blir permanent kortare.  

  Den livsomvälvande kris som en cancerdiagnos och behandling innebär kan också ge psykologiska effekter som kan visa sig långt efter avslutad behandling. 

• Behandlingsrelaterad komplikation

  Cytostatika 

  För många olika typer av barncancer är läkemedelsgruppen cytostatika en viktig del av behandlingen. Det finns många olika typer av cytostatika, men gemensamt för alla är att de består av molekyler vars uppgift är att förhindra celler att dela sig, vilket gör dem extra effektiva mot cancerceller som delar sig ofta och växer snabbt. Eftersom cytostatikabehandling ges till hela kroppen, oftast i form av dropp eller tabletter, innebär det också en risk för att kroppens friska celler påverkas. Framförallt utsätts celler som delar sig snabbt, det är till exempel därför barn som behandlas med cytostatika tappar håret. För det mesta är toxiciteten och de biverkningar som cytostatika orsakar akuta och övergående.  

  Men i vissa fall kan cytostatika även leda till komplikationer långt efter avslutad behandling. En vanlig sen komplikation efter cytostatikabehandling är hjärntrötthet, eller cancerrelaterad fatigue. Det går att beskrivas som ett tillstånd då hjärnan lätt blir överstimulerad och personen får svårt att sortera bland intryck, svårt att ta in information och fatta beslut. Även andra former av kognitiva komplikationer, som till exempel inlärnings- och koncentrationssvårigheter, kan kopplas till behandling med cytostatika. Vissa typer av cytostatika kan ge upphov till hormonella problem eller fertilitetsproblem, medan andra typer av cytostatika ökar risken för kardiovaskulära komplikationer, det vill säga påverkan på hjärtat och kärlen.  

  Strålbehandling 

  Även strålbehandling förekommer ofta som en viktig del av en barncancerbehandling. 

  Den går ut på att skicka partiklar laddade med hög energi mot cancercellerna för att skada deras dna och förhindra dem att dela sig. Men det finns alltid en risk att frisk vävnad träffas av strålarna, vilket kan leda till permanenta skador och komplikationer som kan uppstå lång tid efter avslutad behandling. Beroende på vilken del av kroppen som strålas kan olika typer av sena komplikationer uppstå. Ett exempel är kognitiva komplikationer, som till exempel hjärntrötthet, som kan uppstå vid behandling av hjärntumör. En annat är påverkan på tillväxt, som kan uppstå efter strålbehandling mot skelettets tillväxtzoner. Olika typer av hjärt- och kärlproblem kan också uppstå efter en strålbehandling.   

  Operation 

  För vissa cancerformer kan operation vara en effektiv form av behandling, att helt enkelt operera bort tumören från den drabbade delen av kroppen.  

  Men beroende på tumörens placering finns det en risk för en permanent påverkan på kroppens funktioner. Själva operationen i sig kan också innebära en risk, och viktiga organ kan behöva tas bort för att de blivit skadade av cancern. 

  Stamcellstransplantation 

  För vissa typer av barncancer drabbas de celler som sitter i benmärgen, så kallade stamceller. Deras uppgift är att skapa nya specialiserade celler som till exempel vita och röda blodkroppar. Om cancern inte går att bota med traditionell behandling kan en så kallad stamcellstransplantation behövas. Då används friska stamceller, oftast från en donator, som förs in i kroppen.  

  En stamcellstransplantation är en riskfylld behandling och eftersom den går ut på att först försvaga det egna immunförsvaret blir barnet infektionskänsligt. En allvarlig komplikation är så kallad host vs graft-syndrome, då kroppen börjar stöta bort de transplanterade cellerna. Behandlingen kan också ge sena komplikationer av flera olika slag eftersom den ofta kombineras med starka doser cytostatika och strålning.  

  Immunterapi och precisionsmedicin 

  I dag finns två nya former av behandling mot barncancer som fortfarande är under utveckling, immunterapi och precisionsmedicin. Båda är så kallade riktade behandlingsformer, vilket innebär en lägre påverkan på friska celler.  

  Immunterapi är en behandlingsform som går ut på att med hjälp av omprogrammerade immunceller, eller läkemedel med antikroppar eller små specialdesignade molekyler, hjälpa kroppens immunförsvar att känna igen cancerceller och därigenom förhindra att de sprider sig i kroppen. 

  Precisionsläkemedel är riktade läkemedel som specialdesignats för att känna igen en viss typ av förändring hos målcellerna. Om läkemedlet lyckas komma fram till målet kan cancercellerna förhoppningsvis oskadliggöras. 

  Då både immunterapi och precisionsmedicin är nya behandlingar som fortfarande är under utveckling finns det ännu väldigt lite forskning på om de ger upphov till sena komplikationer.  

Tre fokusområden för forskningen 

I Barncancerfondens satsning på forskning om sena komplikationer har tre fokusområden hittills valts ut: Fertilitetspåverkan, neurologiska komplikationer samt hjärt- och kärlpåverkan. Här nedan följer en genomgång av dessa tre områden. 

• Fertilitetspåverkan

  Under en cancerbehandling kan kroppens reproduktionsorgan skadas, vilket kan leda till svårigheter att få biologiska barn senare i livet. Även det endokrina systemet och hypofysen, den del av hjärnan som styr kroppens hormonproduktion, kan påverkas.  

  Behandling med höga doser av en viss typ av cytostatika, så kallad alkylerande cytostatika, har visat sig ge en högre risk för påverkan på reproduktionsorgan som äggstockar och testiklar. Höga doser kan ge permanenta skador som innebär att förmågan att producera livsdugliga ägg och spermier påverkas.  

  Vid all strålbehandling finns det en risk att även friska celler utsätts för strålning som skadar cellernas dna. Vid behandling av hjärntumör kan strålning av hjärnan innebära en risk att hypofysen skadas, vilket är den del av hjärnan som styr produktionen av vissa hormoner, bland annat könshormoner. Könshormoner är viktigt för att kroppens reproduktiva organ ska fungera som de ska, och om hypofysen skadas kan det innebära att produktionen av könshormoner rubbas. Strålning av kroppen och bäckenet kan i sin tur skada organ som äggstockar och testiklar. 

  Även operation kan innebära en risk för påverkan, hypofysen kan skadas vid operation av en hjärntumör och reproduktionsorganen kan skadas vid en operation för att avlägsna en tumör i bäckenet. 

  Förutom fysiska komplikationer kan individer som behandlats för cancer i barndomen drabbas av psykiska svårigheter till följd av sin cancerbehandling. Psykosociala faktorer som oro, relationssvårigheter, bristande självkänsla och liknande kan också påverka möjligheterna till en god sexuell hälsa och möjligheten att bilda familj som vuxna.  

  Behandling 

  Beroende på vilken typ av komplikation som uppstår kan den som drabbas behöva olika typer av behandling. Vid påverkan på det endokrina systemet kan medicinering behövas under resten av livet. För kvinnor som fått bestående påverkan på fertiliteten kan ivf (provrörsbefruktning) eller äggdonation vara en möjlig väg för att få barn, för män kan spermiedonation vara ett sätt att öka chanserna till att bilda familj.  

  Var står forskningen? 

  För unga vuxna och vuxna som genomgår en cancerbehandling där alkylerande cytostatika ingår finns i dag möjligheter att frysa ner spermier, äggceller eller embryon innan behandlingen påbörjas. För barn är möjligheterna än så länge färre, men det pågår forskning kring fertilitetsbevarande åtgärder även för barn och ungdomar. Det pågår forskningsstudier på möjligheten att plocka ut äggstocksvävnad från flickor som kommit in i puberteten, och det finns fall där barncanceröverlevare lyckats få barn med hjälp av ivf där äggceller som plockats ut före behandling har använts. Men mer forskning behövs för att hitta användbara och effektiva fertilitetsbevarande åtgärder för de barn som drabbas före puberteten, alternativt nya behandlingsformer som inte är förknippade med lika hög risk för sena komplikationer. 

  Om strålbehandling mot hjärnan är nödvändig för att behandla till exempel en hjärntumör är det svårt att helt ta bort riskerna att hypofys eller andra delar av hjärnan utsätts för skador. För flickor som behöver strålbehandling mot bäckenet kan de reproduktiva organen ibland skyddas genom en operation som tillfälligt flyttar organen.  

  Sena komplikationer som kan förekomma hos flickor

  • Minskad fertilitet på grund av strålning mot äggstockar och eller behandling med alkylerande cytostatika  
    Risk för att komma i klimakteriet i förtid 
  • Direkt ovariesvikt 
  • Minskad sexuell lust 
  • Torra slemhinnor 
  • Smärta och obehag vid sexuella aktiviteter 
  • Psykosociala faktorer som till exempel oro, svårt med relationer och intimitetsrädsla 

  Sena komplikationer som kan förekomma hos pojkar

  • Minskad fertilitet på grund av strålning mot testiklar eller behandling med alkylerande cytostatika 
  • Försämrad spermieproduktion 
  • Hormonell påverkan 
  • Minskad sexuell lust 
  • Erektionsproblem 
  • Smärta och obehag vid sexuella aktiviteter 
  • Psykosociala faktorer som till exempel oro, svårt med relationer, intimitetsrädsla 

  Pågående forskning 

  Barncancerfonden finansierar många projekt på området fertilitet och sexuell hälsa. Här är några exempel: 

  Biomarkörer för fertilitetsrelaterade komplikationer efter kemoterapi-inducerad skada: Stort forskningsprogram som syftar till att hitta metoder som minskar risken för sena komplikationer kopplat till fertilitet på grund av cytostatika. Programmet ska med hjälp av biomarkörer identifiera högriskgrupper, det vill säga de patienter som på grund av specifika kliniska eller genetiska markörer löper större risk att utveckla sena komplikationer. Genom ökad kunskap kan behandlingen anpassas, till exempel genom användning av precisionsmedicin, och fertilitetsbevarande åtgärder. 

  Ansvarig: Kenny Rodriguez-Wallenberg, Karolinska institutet 

  Stamcellsbaserade strategier för att rädda framtida fertilitet hos pojkar: Delprojekt inom Nordfertil, som är ett nordiskt-baltiskt forskningsnätverk med syfte att utveckla fertilitetsbevarande metoder för unga pojkar som drabbas av barncancer. För vuxna män och tonåringar som genomgått puberteten går det att ta spermaprov och frysa ner för framtiden innan en cancerbehandling påbörjas. För unga pojkar är det inte möjligt, eftersom deras testiklar ännu inte börjat producera könsceller. Mer forskning behövs för att få kunskap om hur det går till när könscellerna bildas från så kallade stamceller, och därefter utveckla metoder som kan användas för fertilitetsbevarande åtgärder.  

  Ansvarig: Jan-Bernd Stukenborg, Karolinska institutet

• Kognitiva sena komplikationer

  Kognitiva komplikationer är negativa effekter av cancer och cancerbehandling som påverkar koncentration, minne, inlärning och/eller problemlösning.   

  Kognitiva komplikationer kan drabba barn som behandlats för alla former av barncancer, men är vanligast vid hjärntumör, leukemier och non-Hodgkins lymfom. Risken är störst vid hjärntumör och lägre för de två andra diagnoserna. Det finns flera olika riskfaktorer för att drabbas, men cancerform, ålder vid insjuknande och typ av behandling påverkar risken. Barn som är yngre vid diagnos och behandling löper större risk att drabbas. Cancerrelaterad fatigue, som ibland kallas hjärntrötthet, förekommer ofta tillsammans med kognitiva svårigheter och kognitiva svårigheter kan även leda till fatigue. 

  Vid hjärntumör kan tumören i sig, operation och komplikationer till denna, och relaterade symptom som t.ex. hydrocephalus vara bidragande orsaker till kognitiva besvär.  

  Strålbehandling mot hjärnan och centrala nervsystemet (särskilt om den ges mot hela hjärnan) ökar risken för kognitiva komplikationer. 

  Även behandling med vissa typer av cytostatika, framför allt metotrexat, kan öka risken att utveckla kognitiva sena komplikationer.  

  Vissa akuta biverkningar av cancerbehandling, som till exempel stroke, kan också leda till kognitiva sena komplikationer.  

  Behandling 

  Rehabilitering av kognitiva sena komplikationer ska vara anpassad till och upplevas som meningsfull för barn och familj. Vanligaste formen av rehabilitering är kartläggning av svårigheterna i syfte att hjälpa barn, föräldrar och pedagoger att förstå och hantera problemen. Denna kartläggning kan bidra till anpassningar och åtgärder i skolan och i vardagen. I vissa fall kan träning (tillsammans med någon eller datorbaserad sådan) av särskilda färdigheter som till exempel minne eller matematik vara till hjälp. Ökad fysisk aktivitet har också visat sig ha positiv effekt på kognitionen särskild om den ges i ett socialt sammanhang. Centralstimulerande medicinering kan förbättra kognitionen i vissa fall och försök pågår med flera olika typer av medicinering, men det finns ännu inte tillräckligt vetenskapligt stöd för dessa.  

  Var står forskningen?  

  Forskningen om kognitiva sena komplikationer är ett relativt nytt forskningsområde då överlevnaden i barncancer tidigare var mycket låg. Det finns idag många studier som undersökt riskfaktorer, men mer forskning behövs, dels för att kartlägga fler riskfaktorer, dels för att undersöka sena komplikationer orsakade av nyare cancerbehandlingar. De bakomliggande orsakerna till kognitiva komplikationer är idag endast delvis kända, och mer forskning behövs för att förstå exakt vilka mekanismer som blir påverkade och vilken effekt de har. Det behövs också mer långtidforskning som kan följa överlevare av barncancer upp i åren för att se hur deras fysiska och kognitiva förmåga påverkas. Mycket forskning pågår också kring att identifiera och ge rätt stöd till de barn som drabbas av kognitiva komplikationer, liksom forskning om olika möjligheter att behandla problemen, medicinska och icke-medicinska.  

  Vanligt förekommande kognitiva sena komplikationer

  • Långsamhet – Ett lägre kognitivt tempo eller processhastighet som t.ex. kan göra att uppgifter tar längre tid att lösa, eller att man har svårt att hänga med i socialt samspel 
  • Uppmärksamhetssvårigheter – Svårare att behålla fokus, ofta i kombination med underaktivitet och dagdrömmeri 
  • Minnessvårigheter – Både korttids- och långtidsminnet kan påverkas 
  • Exekutiva svårigheter, d.v.s. problem med struktur, överblick och planering 
  • Långsammare utveckling och därmed ökande kognitiva svårigheter över tid 

  Pågående forskning 

  Barncancerfonden finansierar många projekt på området kognitiva komplikationer. Här är några exempel: 

  BRAIN: Stort internationellt forskningsprogram som syftar till att minska risken för kognitiva komplikationer efter behandling av akut lymfatisk leukemi, ALL. Projektet ska identifiera biomarkörer som gör att det går att dela in patienter i högrisk- och lågriskgrupper, för att bättre individanpassa behandlingen och därigenom minska risken för sena komplikationer.  

  Ansvarig: Susanna Ranta, Karolinska institutet 

  LiBRA: LiBRA är en svensk så kallad klinisk studie där utvalda barn och ungdomar ifrån hela Norden som har genomgått strålbehandling ska få antingen litium eller placebo under 6 månader. Syftet med studien är att undersöka om litium bidrar till en ökad processhastighet, det vill säga om litium kan bidra till att motverka den kognitiva komplikation i form av nedsatt processhastighet som är vanlig efter strålbehandling.  

  Ansvarig: Klas Blomgren, Karolinska institutet 

  BrainSave – Sena effekter av strålbehandling mot hjärntumör i barn: BrainSave är en stor nationell studie som ska kartlägga och identifiera olika typer av förändringar i hjärnan hos barn och ungdomar som genomgått strålbehandling, och jämföra dem med friska patienter. Syftet är att identifiera vilka riskfaktorer som kan leda till de olika typer av förändringar som sedan ger upphov till kognitiva komplikationer. 

  Ansvarig: Arja Harila, Uppsala universitet 

• Hjärt-kärlkomplikationer

  En behandling för barncancer kan leda till påverkan på hjärt-kärlsystemet, både akut under själva behandlingen men också lång tid efter avslutad behandling. I vissa fall kan dessa komplikationer vara svåra eller till och med livshotande.  

  Vi vet i dag att behandling med cytostatika av typen antracykliner och även strålbehandling kan leda till påverkan på hjärta och kärl och högre risk att utveckla olika hjärt- och kärlsjukdomar. Strålbehandling kan påverka hjärtats förmåga att utvidga sig och pumpa runt blodet i kroppen. Även kranskärlens funktion kan påverkas, vilket kan leda till kärlpåverkan i form av åderförkalkning eller förträngningar. Individer som behandlats för cancer i barndomen har även en ökad risk för metabolt syndrom, vilket i sin tur också leder till en ökad risk för hjärt- och kärlsjukdomar. 

  Behandling 

  Om en given cancerbehandling medför risk för sena komplikationer som påverkar hjärta och kärl är det mycket viktigt med regelbunden uppföljning för att upptäcka eventuella symptom så tidigt som möjligt. En utmaning är att många komplikationer kan uppstå lång tid efter avslutad behandling. Därför är det av stor vikt att uppföljning fortgår även efter 18-årsdagen och då flyttas över till vuxenvården.  

  Beroende på typ av komplikation så finns det många olika alternativ för vård och behandling. Det finns också förebyggande åtgärder och skyddande behandling som kan sättas in för att minska riskerna. 

  Var står forskningen? 

  Då vi i dag vet att behandling med vissa typer av cytostatika samt strålbehandling ger ökad risk för hjärt-kärlsjukdom så är behovet av forskning på mer skonsamma behandlingar som minskar risken att utveckla hjärt-kärlsjukdom senare i livet stort.  

  Idag pågår mycket forskning för att hitta nya och mer skonsamma behandlingsformer, till exempel genom målriktad behandling i form av precisionsmedicin och immunterapi. Det pågår även forskning för att hitta olika biomarkörer, till exempel specifika genetiska förändringar, som bidrar till en än mer precis och noggrann riskstratifiering och därmed en än mer individanpassad behandling.   

  Ett annat stort forskningsområde handlar om att identifiera riskfaktorer och undersöka vilka förebyggande åtgärder som kan göras för att minimera risken att utveckla hjärt- och kärlsjukdom. Till exempel undersöks hur livsstil och levnadsvanor kan påverka risken att utveckla sena komplikationer.  

  Pågående forskning 

  Barncancerfonden finansierar många projekt på området kardiovaskulära komplikationer. Här är några exempel: 

  Nya markörer för kardiovaskulära komplikationer till antracyklinbehandling hos barn 

  Projekt som syftar till att kartlägga kardiovaskulära komplikationer för att se om det går att hitta markörer som kan förutse och påvisa tidig hjärtsjukdom och som kan förutse vilka patienter som löper risk att utveckla olika typer av kardiovaskulära komplikationer. 

  Ansvarig: Agneta Månsson Broberg, Karolinska institutet 

  Kardio-onkologiska komplikationer efter cancer hos barn, ungdomar och unga vuxna i Sverige 

  Projekt som syftar till att med hjälp av kartläggning av långtidskomplikationer ta fram modeller som kan förutse komplikationer 1, 3, 5, 10, 20 och 30 år efter diagnos vad det gäller överlevnad och risken att drabbas av hjärtkärl-komplikationer. 

  Ansvarig: Laila Hübbert, Vrinnevisjukhuset 

  Kan livsstil minska risken för sena kardiovaskulära komplikationer för barncanceröverlevare? 

  Forskningsprojekt som syftar till att definiera sambanden mellan livsstil och sena komplikationer i form av hjärtsjuklighet. Görs i samarbete med välrenommerade forskningscentret St Jude Children’s Research Hospital i Memphis, USA 

  Inom studien kommer registerdata från flera olika håll att kopplas samman, som till exempel behandlingsdata från Barncancerregistret och Mönstringsregistret som innehåller information om kondition, styrka och övervikt vid 18 års ålder.  

  Ansvarig: Aron Onerup, Drottning Silvias Barn- och Ungdomssjukhus 

  Hjärt- och kärlsjukdom efter behandling för barncancer 

  Projektets målsättning är att undersöka risken för hjärt- och kärlsjukdom och död, och dess riskfaktorer, hos svenska fem-årsöverlevande efter barncancer. Hur är specifika cancerbehandlingar kopplande till utvecklingen av hjärt- och kärlsjukdomar och hur kardiovaskulära riskfaktorer, så som högt blodtryck, diabetes, övervikt och förhöjda blodfetter, påverkar denna risk. Denna registerstudie är en del av det stora nationella projektet SCARP (Swedish CArdiometabolic Registry Project) och kommer att innefatta alla som har behandlats för cancer före 18 års ålder i Sverige sedan 1968.  

  Ansvarig: Anna Sällfors Holmqvist, Skånes universitetsjukhus 

Kontakt

Weronica Ek

Projektkoordinator/Projektledare Avdelningen för Forskning & utbildning

• 072-853 73 64
• weronica.ek@barncancerfonden.se