BARN ALK + ANAPLASTISK STORCELLIG LYMFOM: PRECISION MOLEKULÄR TERAPEUTIK OCH IMMUNOTERAPI

BARN ALK + ANAPLASTISK STORCELLIG LYMFOM: PRECISION MOLEKULÄR TERAPEUTIK OCH IMMUNOTERAPI

ALK + anaplastiskt storcellslymfom (ALK + ALCL) är en distinkt typ av aggressivt T-cell-non-Hodgkin-lymfom med hög frekvens i barndomen och representerar den vanligaste typen av storcellslymfom hos barn. ALK + ALCL kännetecknas av överuttryck och aktivering av ALK-kinas på grund av kromosomala translokationer, varvid det vanligaste är t (2; 5) (p23; q35), vilket resulterar i det chimära NPM-ALK-onkoproteinet. Den potentiella rollen för ALK-signalering vid immunmodulering har hittills inte undersökts, trots immunoterapins avgörande roll i modern cancerterapi. Våra preliminära data antyder att NPM-ALK-onkoprotein har ytterligare funktioner som kan spela en viktig roll i antitumörsvar. Mer specifikt har vi visat att PD-L1-genuttrycket regleras av NPM-ALK på transkriptionell och posttranslationell nivå genom transkriptionsfaktorerna STAT3, MYC respektive CSN5/Jab1. Vi visade också nyligen att uttryck för STING, en kritisk komponent i cGAS–STING-signaleringsvägen för antitumörsvar, uttrycks i stor utsträckning i ALK+ ALCL. Dessutom identifierade vi för första gången nya mutationer av SAMHD1 och STING-signaleringsväg gener (STING, TBK1) i patientprover med ALK+ ALCL. De funktionella effekterna av dessa mutationer tillsammans med de exakta mekanismerna för ALK-beroende reglering av antitumörsvar förtjänar verkligen ytterligare undersökning. Således är fortsättning av detta projekt viktigt för att undersöka: 1) den funktionella effekten av SAMHD1, STING och TBK1 genmutationer i ALK + ALCL, 2) den ALK-beroende eller -oberoende transkriptionsregleringen av SAMHD1 och STING gener i ALCL, 3) möjliga överhörningsmekanismer mellan SAMHD1, cGAS-STING och PDL1 immunkontrollpunkt för att kontrollera antitumörimmunsvar i ALCL in vitro och in vivo, 4) för att fortsätta och slutföra våra pågående prognostiska studier. De förväntade resultaten kommer att avslöja NPM-ALK: s roll i immunmodulering och kan också avslöja nya mål för immunterapeutiska metoder samt prognostiska biomarkörer.