Riktade terapier för fusionsgendrivet pediatriskt gliom
Riktade terapier för fusionsgendrivet pediatriskt gliom
Det primära syftet med denna studie är att hitta nya läkemedel för hjärntumörer hos barn genom samarbete mellan Hudson Research Institute och Sahlgrenska akademin. Specifika mål är att 1) identifiera nya genetiska förändringar som driver tumörutveckling i pediatriska gliom 2) utföra funktionella CRISPR-screeningar för att identifiera godkända målinriktade behandlingsformer och 3) validera och fastställa den kliniska nyttan av CRISPR-screeningen hos svårbehandlande kliniska fall.
Gliom är ett samlingsnamn för den vanligaste typen av CNS-tumörer hos barn. Låggradiga gliom drivs vanligtvis av en genfusion, som involverar receptorkinaser eller andra onkogenetiska faktorer som bidrar till ökad celltillväxt. Trots att de inte anses vara livshotande förblir dessa tumörer en klinisk utmaning på grund av återfall och effekter relaterade till behandling, framförallt hos de tumörer som inte kan avlägsnas helt och hållet. Höggradiga gliom är mer aggressiva med lägre överlevnad och drivs framförallt av punktmutationer. Dock finns det också specifika höggradiga fall som drivs av fusionsgener.
Med hjälp av genomisk profilering har vi identifierat flera nya fusionsgener som inte tidigare har rapporterats. Två av dessa fall identifierades som NTRK2-drivna och svarade bra på en riktad terapi. Fusionsgener med okänd funktion eller som inte svarar på riktad behandling kommer att screenas med in vitro CRISPR-bibliotek, för att identifiera de signalvägar som främjar celltillväxt och överlevnad. Därefter kommer vi att välja ut kliniskt relevanta läkemedel baserat på screeningsresultatet och validera resultatet i patientens egna tumörceller.
Hjärntumörer utgör den dödligaste solida tumören bland barn under 14 år. Runt 50% av låggradiga gliom svarar på riktad behandling, och hos barn med en höggradig tumör ökar överlevnadsgraden då en fusionsgen identifierats. Därför är matchning av fusionsgen och riktad läkemedel avgörande för att förbättra patienternas överlevnad och livskvalitet.