Framtidens cancerbehandlingar skapar hopp – för vuxna. Endast 4 av 10 potentiella preparat behövde genomgå de tester som krävs för att godkännas som barnmedicin – bland annat på grund av ett kryphål i EU-reglerna. Nelson Malm, 3 år, fick testa spjutspetsbehandling för sent. Nu kämpar hans föräldrar och Barncancerfonden för att andra barn med obotlig cancer ska få delta i studier som kan rädda deras och framtida barns liv.
Nelson Malm blev 3 år gammal. Hans tumör i hjärnan var aggressiv och svårbotad.
Han är ett av de barn som utgör de 20 procenten – de som inte överlever sin cancer. I dag pågår intensiv cancerforskning och nya mediciner visar god effekt på sjukdomar som traditionellt inneburit dålig prognos. Det pågår en revolution inom cancerbehandlingen.
– Jag tror att det är en helt ny era. Den biologiska förståelsen av cancer har ökat på bara några år. Vi tar nästa steg nu, vi har nya vapen och nya mediciner som kan hjälpa oss att bota flera och minska biverkningarna, säger Arja Harila-Saari, patientflödeschef vid barncanceravdelningen vid Karolinska universitetssjukhuset i Solna.
Problemet är att flertalet av de nya mediciner som testas reserveras för vuxna.
Den generella överlevnaden i barncancer är hög, mer än 80 procent överlever sin sjukdom. Men fortfarande dör ett sjuttiotal barn i cancer varje år – barn som dukar under för sjukdomar som högrisk-neuroblastom, högriskependymom, metastaserade sarkom, bentumörer och höggradiga gliom.
Siffran har varit konstant sedan 1990-talet.
– Den enda möjligheten att rädda fler barn är nya mediciner. Och nya mediciner kräver tester på barn eftersom de svarar helt annorlunda än vuxna på behandling, säger Kerstin Sollerbrant, forskningschef på Barncancerfonden.
Men majoriteten – 60 procent av 89 nya potentiella cancerläkemedel – behövde aldrig testas på barn, enligt European Journal of Cancer (62, 2016). Det trots att EU införde nya regler 2007 (Paediatric Regulation), som skulle stimulera forskning om läkemedel för barn. I dem ingår krav på att läkemedelsbolagen ska testa nya läkemedel på barn.
För tio år sedan kunde man inte förutse utvecklingen som sker inom cancerforskningen, och det skrevs bland annat in ett undantag: Mediciner som tas fram för att behandla en diagnos som inte finns hos barn, behöver heller inte testas på barn.
Reglerna skrevs innan framgångarna inom immunterapi och målinriktade behandlingar blivit ett faktum. Lagstiftningen tar inte hänsyn till att en medicin som avses för lung- eller prostatacancer ändå kan vara verksam för en barncancerdiagnos. Samma genetiska mekanismer kan ligga bakom båda sjukdomarna, och en medicin som slår mot den specifika genetiska avvikelsen kan alltså vara verksam för att behandla båda diagnoserna.
Fakta
30 000
Så många barn lever med cancer i Europa.
300
Drygt så många barn drabbas av cancer varje år i Sverige. 20 procent av dessa dör av sin sjukdom.
60-70
Så många procent av de tidigare barncancerpatienterna drabbas av sena komplikationer.
89
Så många potentiella cancerhämmande mediciner var under utveckling sedan 2007, då de nya läkemedelsreglerna trädde i kraft. 60 procent av dem omfattades inte av kravet på tester på barn. (Källa: European Journal of Cancer 62, 2016)
15 miljoner
Så många kronor saknas i dagsläget för att kunna driva den nya kliniska barnonkologiska prövningsenheten HOPE fram till att den kan bära sina kostnader.
237,6
Så många miljoner kronor bidrog Barncancerfonden med till forskning och utbildning under 2016.
Hittills har läkemedelsbolag som ansökt om att slippa testa sina mediciner på barn fått sina ansökningar beviljade. Det innebär att de svårast sjuka barnen inte får tillgång till det allra senaste inom cancervården. Därför kräver Barncancerfonden och flera andra aktörer förändringar i lagstiftningen.
– Nu när de nya medicinerna kommer, så vill man att de ska utvecklas för barn. Men då blir EU:s undantag ett problem. Den kliniska prövningen borde bedömas efter molekylära egenskaper och inte efter diagnos, säger Kerstin Sollerbrant.
Och hon får medhåll från vården.
– Vi vill inte att läkemedelsbolagen ska slippa undan kliniska prövningar på barn baserat på diagnos, utan baserat på biologiska effekter, säger Arja Harila-Saari.
Men de europeiska läkemedelsbolagens branschorganisation, European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) menar att de europeiska reglerna om att alla läkemedel måste testas även för barn ändå har haft effekt, trots kryphålet.
Enligt organisationens siffror har andelen kliniska studier som involverar barn gått från 8 till 18 procent sedan reglerna för läkemedelstester på barn infördes 2007. Under perioden har 238 mediciner och indikationer (användningsområde för mediciner) utvecklats för barn och godkänts.
– Det tar tid att utveckla ett nytt läkemedel, och vi kommer att få se fler fördelar av reglementet under den närmaste tiden. Vi ser fram emot att jobba tillsammans mer med alla intressenter på området, skriver Magda Chlebus, Science Policy Director vid EFPIA, i ett mejlsvar på Barncancerrapportens frågor.
Men Arja Harila-Saari tycker inte att resultatet är imponerande.
– Det är inte så svårt att åstadkomma en dubblering av antalet tester på barn när utgångsläget var nästan ingenting, säger Arja Harila-Saari.
För treåriga Nelson fanns det, enligt föräldrarna Fredrik och Johanna Malm, hopp i ett nytt läkemedel som testats i Kanada men som inte fanns på marknaden ännu. Att hitta läkemedlet och få alla tillstånd tog lång tid. Medicinen sattes in under de allra sista dagarna.
– Det var helt meningslöst att sätta in den då, på en liten kille med cancer överallt. Läkarna skulle ha känt till medicinen tidigare. Men de hinner inte ha koll på vad som händer i deras eget hus, eller vad grannen gör, eller vad som sker i resten av världen, säger Fredrik Malm.
Nelson dog 2013, efter tio månaders extremt hård behandling.
– Det händer att vi köper läkemedel som har haft effekt på barn med liknande sjukdomsbild, som vi läst om i fallbeskrivningar. Det händer att vi griper efter halmstrån. Men utan studier vet vi inte vad det är som fungerar och inte, säger Arja Harila-Saari.
Fredrik och Johanna Malm bestämde sig för att starta stiftelsen Entrepreneurs for Good, för att se till att barn som vårdas i Sverige ska få tillgång till de absolut bästa medicinerna som finns tillgängliga.
– Stiftelsen är en konsekvens av vad vi upplevde med Nelson, när han dog och det sjönk in. Vi kände att vi inte kan vara här och veta vilka brister som finns i vården och ha upplevt dem utan att göra något, säger Johanna Malm.
Entrepreneurs for Good, Barncancerfonden och Karolinska fundraising har gått ihop för att tillsammans slåss för att de nya cancermedicinerna också ska utvecklas för barn.
– Vi är många som kan tänka att det här måste vi göra bättre. Sjukvården är dålig på att vara i framkant. Man går på knäna och det är tiden för ny utveckling man skär bort, säger Kerstin Sollerbrant.
Resultatet av samarbetet är HOPE (Hematologisk Onkologisk Prövningsenhet), som fysiskt befinner sig på Karolinska universitetssjukhuset.
Ingrid Øra är en av två anställda läkare vid enheten. Hon är en erfaren barnonkolog som delar sin arbetstid mellan HOPE i Stockholm och barncanceravdelningen vid Skånes universitetssjukhus i Lund. Tillsammans med Arja Harila-Saari utvecklar hon HOPE-enheten.
– Vi måste vara med i utvecklingen av nya mediciner och erbjuda svenska barn att prova målinriktade mediciner på ett kontrollerat sätt. Utan kliniska läkemedelsprövningar kommer vi ingen vart. Det här är enda vägen till att vi i framtiden kan bota flera än i dag, och förhoppningsvis på ett skonsammare sätt, säger hon.
Det finns också etiska aspekter på kliniska studier på barn. Läkarna räknar inte med att bota många av de barn som kommer till HOPE. Men några, och kunskaperna om behandlingen ger framtida barn en betydligt större chans att överleva sin cancer.
Nu arbetar Ingrid Øra tillsammans med resten av personalen på HOPE för att öppna så många relevanta läkemedelsprövningar som möjligt. Det tar mellan tre och fem månader att öppna en studie, och många behövs för att kunna erbjuda de hårdast drabbade patienterna ett alternativ. Men arbetet handlar också om att ordna finansiering.
– Vi är inte uppe och står ännu, vi behöver mer resurser, säger hon.
Knappa 10 miljoner kronor finns insamlade, men för att fortsätta driva verksamheten krävs ytterligare 15 miljoner under de närmaste åren. Pengar är ett stort hinder för att barn ska få de nyaste, mest effektiva medicinerna.
– Vi behöver ekonomiskt stöd eftersom vi inom barnonkologin inte är lika intressanta för företagen, säger Arja Harila-Saari.
Hennes medicinska revolution står och stampar på grund av att det saknas medel.
– Det handlar om att finansiera läkemedelsutveckling för en liten patientkategori. Det finns bra forskning, men det måste finnas någon som är villig att producera och testa läkemedlen, säger Mats Heyman, barnonkolog och forskare vid Karolinska institutet.
Genom HOPE fick Sverige till slut sin entrébiljett till ITCC, Innovative Therapies for Children with Cancer. Det är en sammanslutning av europeiska barncancercentrum och laboratorier som startade 2011 vid European Medicines Agency (EnprEMA) och som samverkar med läkemedelsindustrin för att testa nya behandlingsformer för barn. Inom barncancerforskning är sådana samarbeten särskilt viktiga eftersom patientgrupperna i varje land är små. Efter HOPE följde PCRC (Pediatric Clinical Research Center), en motsvarande enhet i Göteborg.
Kravet för att delta är att det finns en kvalitetssäkrad enhet för prövningarna, med personal, väl inarbetade rutiner och samarbete med andra enheter, till exempel.
– Det är bara genom internationellt samarbete, forskning och välplanerade studier vi kan lära oss och utveckla vården på ett etiskt hållbart sätt. Det är enda sättet, säger Arja Harila-Saari.
Genom ITCC och HOPE kan barn som inte svarar på behandling, som blir resistenta mot cytostatika eller som får återfall i sin cancer, 60 till 70 barn om året, få möjlighet att delta i internationella studier.
En sådan studie skulle kanske ha gjort skillnad för ett barn som Nelson Malm.
– Jag tänker inte på hur det skulle vara om han hade överlevt. Det är omöjligt att förhålla sig till det som kunde ha varit, säger Johanna.
– Det var ett helt liv för oss, den där tiden. Att tänka att vi skulle leva om det livet och att allt skulle sluta bra, det är helt främmande, säger Fredrik.
Utan pengar från staten eller läkemedelsbolag är testcentrum som HOPE beroende av privata initiativ, som Johanna och Fredrik Malms stiftelse.
– Det borde göras en analys av hur en alternativ finansieringsmodell skulle kunna se ut, där läkemedelsbolagen får hjälp att finansiera studier på barn. Kanske skulle landstingen kunna vara med och bekosta läkemedel om de fick bättre pris på den färdiga medicinen, säger Kerstin Sollerbrant.
Alternativa upplägg för finansiering av läkemedelsstudier på barn finns det redan internationella exempel på. Barncancerfonden har gått med i ett internationellt ideellt initiativ, Kids Cancer Act Now, startat av Cesare Spadoni. Cesare Spadoni, som förlorade sin dotter i cancer 2006, är cellbiolog och har lång erfarenhet från läkemedelsindustrin.
Hans vision är att fylla igen ”the Valley of Death” (dödens dal), det glapp som uppstår mellan forskning och industri och som gör att forskarnas fynd inte leder till nya mediciner. Utvecklingen dör helt enkelt på grund av att det är för dyrt att ta forskningsresultaten vidare.
Cesare Spadonis lösning är att samla välgörenhetsorganisationer, som Barncancerfonden, för att gemensamt investera ekonomiskt i att föra forskningsresultat vidare till mediciner som kan användas i vården.
– Det finns tusentals välgörenhetsorganisationer med samma mål. Varför skulle vi inte hjälpas åt? Vi drivs alla av patienternas behov, säger han.
Med de summor som en gemensam internationell satsning skulle innebära, skulle det vara möjligt att driva läkemedelsutveckling tillsammans med läkemedelsbolag.
– Vi måste fortfarande generera vetenskapliga resultat. Men vi behöver vara strategiska och samarbeta, säger han.
Ett annat exempel är Acceleration Initiative, som lanserades 2013 av den ideella organisationen CureSearch. Genom initiativet delas forskningsbidrag ut till internationell spjutspetsforskning. Målet är också att de nya medicinerna ska ge överlevare ett bättre liv efter sjukdomen.
Man räknar med att mellan 60 och 70 procent av dem som behandlats för cancer som barn drabbas av någon form av sena komplikationer, och en tredjedel av dessa lever med potentiellt livshotande skador.
– Vi är i en situation där vi vet att hårdare behandling inte räcker, utan vi behöver också nya läkemedel. Vi befinner oss i en era när det händer så mycket, och vi har förhoppningar om att kunna ersätta cytostatika med andra läkemedel som inte ger samma biverkningar, säger Karin Mellgren, avdelningschef för barnonkologiska avdelningen vid Drottning Silvias barnsjukhus i Göteborg.
Men för att kunna hjälpa framtidens Nelson krävs det också en annan sak, utöver nya lagar och mer pengar. Det krävs tid.
Ansvariga för landets sex barncancercentrum uppger att läkare ibland behöver avstå från sin tid till forskning på grund av personalbrist. På två centrum händer det varje månad och på ytterligare två varje halvår enligt en undersökning i Barncancerrapporten 2016.
– Arbetsgivarna på universitetssjukhusen måste se till att det finns tid och pengar till forskning och omvärldsbevakning. Ytterst handlar det om att ge cancerdrabbade barn tillgång till de senaste läkemedlen, precis som cancerdrabbade vuxna, säger Kerstin Sollerbrant.
Så kan barn få ny behandling
Patienter kan få tillgång till läkemedel som ännu inte godkänts, antingen genom att delta i en klinisk prövning, genom att läkare ansöker om licens att förskriva preparatet, eller genom så kallat compassionate use (av humanitära skäl).
Regler för att testa på barn
När barn ingår i en prövning ska antalet ingrepp minimeras så långt det är möjligt utan att påverka undersökningens resultat. Det ska också finnas personal med vana att arbeta med barn. För barn krävs ett särskilt tillstånd från den europeiska läkemedelsmyndighetens pediatriska avdelning. Det krävs också att forskaren kan motivera varför barn bör involveras i försöket.
CUP
Sverige är anslutet till EU:s Compassionate Use Program (CUP) sedan 2012. Syftet med CUP är att ge fler patienter tillgång till läkemedel som ännu inte är ute på marknaden, genom ett EU-gemensamt förfarande. Läkemedlet ska antingen ingå i en klinisk studie i eller utanför EU, eller vara på väg att bli godkänt. Kravet är att patienten har en allvarligt försvagande sjukdom, en kronisk sjukdom, eller en sjukdom som är livshotande men inte går att behandla tillfredsställande med befintliga läkemedel. Patienten får inte ingå i en studie. Men till skillnad mot de patienter som ingår i kliniska studier så ger CUP ingen kunskap som kan hjälpa framtida barn. CUP får inte användas i forskning.
Källa: Läkemedelsverket
PCRC
Vid Drottning Silvias barnsjukhus i Göteborg finns PCRC (Pediatric Clinical Research Center), en forskningsenhet som fungerar ungefär som HOPE. Enheten finansieras av Gothia Forum, som i sin tur bekostas av Västra Götalandsregionen. Till skillnad från HOPE är finansieringen säkerställd.
PCRC:s team består av enhetsföreståndare, läkare och barnsjukskö- terskor med stor erfarenhet av kliniska studier. Enheten är ansluten till den europeiska organisationen ITCC (Innovative Therapies for Children with Cancer).
Från labb till läkemedel
Nya läkemedel startar med labbstudier i provrör. De följs av djurförsök för att kontrollera att behandlingen är säker och ger effekt. Först därefter är det dags för en klinisk prövning som sker i tre faser och fastslår att en viss läkemedelsbehandling fungerar, är säker och effektiv på människor. Forskaren/läkemedelsföretaget ordnar finansiering och ansöker om tillstånd hos etikprövningsnämnden och det europeiska läkemedelsverkets barnavdelning.
Fas I
Test som omfattar en liten grupp patienter, ofta de som inte svarat på etablerade cancerbehandlingar. Fokus är hur läkemedlet omsätts i kroppen, dosering, biverkningar och eventuella effekter. Patienten kan ha nytta av behandlingen, men studien är inte i första hand till för att bota.
Fas II
Om fas I-testet visar att behandlingen går att genomföra och att den inte ger för svåra biverkningar går testet över i fas II. Här testar man hur stor del av dem som får behandlingen som blir bättre. Fas II-studier har fler patienter, men färre än Fas III. För läkemedel mot barncancer kombineras ofta fas I- och Fas II-studier.
Fas III
Fasen innebär att studien görs på ett större antal patienter vid flera kliniker. Ofta jämförs den tänkta medicinen med standardbehandlingen, oftast i dubbelblinda randomiserade studier. Patienterna lottas att ingå i en av till exempel två grupper.
Studier på barn
När barn ingår i en prövning ska antalet ingrepp minimeras så långt det är möjligt utan att påverka undersökningens resultat. Det ska också finnas personal med vana att arbeta med barn. För barn krävs ett särskilt tillstånd från den europeiska läkemedelsmyndighetens pediatriska avdelning. Det krävs också att forskaren kan motivera varför barn bör involveras i försöket.
